2036년, 핵전쟁으로 지구가 초토화된지 25년이 지난 지금도 수천 명의 생존자들은 모스크바의 폐허 아래, 지하철 터널에서 생존해 가고 있어요. 방사능과 싸웠고, 돌연변이 짐승들과 초자연적인 공포와 싸웠고, 파벌의 갈등 속에서 살아가고 있습니다. 하지만 아르티움은 동쪽에서 새로운 삶을 찾기 위해 메트로를 탈출해서 스파르타 레인저스 대원들을 이끌고 아포칼립스 이후의 러시아를 횡단하는 대륙 횡단 여행을 하려고 해요.
D6에 대한 공격 이후, 아르티움은 메트로 내의 끊임 없는 내분과 부패에 환멸을 느끼고 다른 지역에도 다른 인간들이 생존해 있다는 것을 증명하는데 집착하게 됩니다. 안나와 함께 탐사하던 중, 지상에서 달리는 기차를 보게되고 접근하게 되는데 한사 병사들의 공격을 받게 되고 안나는 납치됩니다. 아르티움은 안나를 구하기 위해 병사들을 추격해 구하던 도중 병사가 외부의 모든 통신을 차단하고 있는 신호 방해 전파를 실수로 파괴하게 되면서 세계 각지에서 무전이 수신되기 시작하고 아르티움과 안나는 더 많은 사람들이 생존해 있다는 것을 알게 되요. 이후 스파르타 레인저스 대원들은 더이상 모스크바에서 생존할 수 없게 되자 오로라라는 한사의 기관차를 훔쳐 탈출합니다.
모스크바를 떠난 후 밀러 대령은 이 사실을 알고 있었고 전쟁은 아직 끝나지 않았기 때문에 나토가 모스크바를 공격하는 것을 막기 위해서 러시아 지도부는 비밀리에 모든 통신을 방해해 외부와 단절시켰다고 해요. 그리고 모스크바 방위 사령부로부터 생존자들이 야만타우 산에 위치한 방주에 집결할 것을 촉구하는 라디오 방송을 듣고 그곳으로 향합니다. 기술을 혐오하는 컬트가 지배하는 볼가 강을 건넌 후 겨우 야만타우 기지에 도착했지만 오히려 붙잡혀서 탈출을 시도해요. 밀러는 그동안 자신이 속아왔다는 것을 알게되 굉장히 분개하고 야만타우에서 찾은 지도를 보면서 해적들이 살고 있는 카스피해 근처에 위성 통신 센터로 가서 위성에 접근해 정착할 수 있는 땅을 찾으러 갑니다.
카스피해로 가는 도중 안나는 볼가에서 독가스를 마신 탓에 병에 걸린 상태였고 다른 대원들은 정착하기 적합한지 알아보기 위해 타이가 숲 계곡을 정찰하지만 계곡을 방사능으로부터 보호하는 댐이 곧 무너질 것이라 판단해 적합하지 않다고 판단하게되고 아르티움은 안나의 상태가 악화되었다는 사실을 알게됩니다. 이후 해독제를 찾기위해 노보시비르스크로 우회해서 위험을 무릅쓰고 밀러와 아르티움은 도시로 향하게되고 도중에 키릴이라는 소년을 발견해 도움을 받고 밀러와 아르티움은 각각 방사능 오염 지도와 해독제를 찾기위해 팀을 나누게 됩니다.
DLC는 두 대령, 샘의 이야기가 있으며 두 대령은 아르티움이 노보시비르스크에서 안나의 병을 치료하기 위해 해독제를 찾는 동안 밀러는 위성 지도를 찾기 위해 키릴의 아버지 뱌체슬라프 슬라바 흘레브니코프 대령의 뒤를 추적하기 시작해요. 1년 전, 슬라바는 키릴을 키우는 동안 노보시비르스크 지하철을 지키고 있었습니다. 동시에 노보시비르스크 메트로 정부(OSKOM)는 메트로에서 대피할 계획을 세우고 있었지만 전체 인구를 보호할만큼 항방사선 혈청이 충분하지 않았어요. OSKOM은 주민들로부터 혈청을 압수하기 시작했고 아나토리 톨랴 비노그라도프 장군은 전투 중에 독가스를 살표해 기지에 있던 대부분의 사람들을 죽이게 됩니다.
슬라바가 톨랴를 대면했을 때 톨랴는 OSKOM 지도부가 남은 혈청을 가지고 도망쳤고 나머지 주민들을 죽이기 위해 메트로에 독가스를 살포하기로 결정했다고 실토하고 톨랴는 자살하기 전에 부하들에게 OSKOM 대피 열차를 파괴하라고 명령합니다. 이후 슬라바는 돌연변이가 들끊는 벙커로 내려가 바이칼 호수로 이어지는 지도를 찾게되지만 방사능 중독으로 죽게되고 밀러 시점으로 돌아와서 벙커에 들어가 슬라바의 시체를 찾고 지도를 발견하게 됩니다. 밀러는 그의 죽음이 헛되이 되지 않게 키릴을 대피시키겠다고 약속해요.
샘의 이야기는 스파르타 대원들이 바이칼 호수에 정착한 후 대원 중 한명인 전직 해양 경비원 사무엘 샘 테일러는 아버지가 핵전쟁에서 살아남았는지 확인하기 위해 샌디에고에 있는 집으로 돌아가기로 결정합니다. 샘은 항구 도시 블라디보스토크로 가서 에두아르드 에드 바라노프 선장을 만나 핵잠수함 메이플라워호로 안내하던 도중 돌연변이의 공격을 받아 샘과 에드는 떨어지게 됩니다. 샘은 미국인 톰을 위해 일하는 남자들에게 체포되고 톰은 핵 공격 이후로 러시아에 발이 묶인 무기상이었다고 무기상이었다고 말하고 샘에게 메이플라워호에 연료를 보급하는 방법을 아는 유일한 사람인 에드를 찾아달라고 부탁합니다.
샘은 에드를 찾은 후 메이플라워호에 동력을 공급하는데 필요한 연료봉을 회수하기 위해 근처에 버려진 해군기지로 향하고 연료봉을 회수하지만 톰에 대한 에드의 불신으로 샘에게 메이플라워 호에서 방해 공작을 해달라고 부탁하게되고 톰의 부하 클림은 톰을 배신해 메이플라워 호를 공격하는데 여기서 샘은 클림을 죽이고 메이플라워 호를 탈지 샘이 직접 방해 공작을 할지 그대로 놔둘지 선택할 수 있어요. 이 선택에 따라서 엔딩이 달라집니다.
